Luyện nói tiếng Anh bằng Shadowing qua video: Presentation - Copy Number Variant Interpretation/Dosage Sensitivity Curation (Erica Andersen)
Chọn chế độ luyện tập
Mỗi chế độ mở một phòng luyện tập toàn màn hình.
346 câu
Nếu các câu quá ngắn hoặc quá dài, hãy bấm Edit để chỉnh sửa.
1
Hello, my name is Erica Anderson and today I'll be discussing resources used for clinical copy number variant or CNV interpretation.
Xin chào, tôi là Erica Anderson và hôm nay tôi sẽ thảo luận về các nguồn tài nguyên được sử dụng cho việc diễn giải biến thể số lượng bản sao lâm sàng hay còn gọi là CNV.
2
I'll review new metrics
Tôi sẽ xem xét các chỉ số mới.
3
and reporting recommendations developed by our CNV interpretation guidelines committee as
và báo cáo các khuyến nghị được xây dựng bởi ủy ban hướng dẫn diễn giải CNV của chúng tôi như sau
4
well as details on how to use our publicly available dosage sensitivity map.
cũng như các chi tiết về cách sử dụng bản đồ độ nhạy liều dùng mà chúng tôi công khai.
5
Resources relating to CNV interpretation are available on the conference website and will be covered in more detail during this workshop.
Các tài liệu liên quan đến diễn giải CNV hiện có trên trang web của hội nghị và sẽ được trình bày chi tiết hơn trong buổi hội thảo này.
6
I'd like to start by highlighting a couple of challenges to the CNV interpretation process.
Tôi muốn bắt đầu bằng cách nhấn mạnh một vài thách thức đối với quy trình diễn giải biến số sao chép (CNV).
7
The first being that most CNVs are unique or non -recurrent and thus have variable breakpoints in gene content.
Điều thứ nhất là hầu hết các biến đổi số lượng bản sao (CNV) là duy nhất hoặc không tái diễn, do đó có các điểm đứt gãy thay đổi trong nội dung gen.
8
This figure shows some examples of unique CNVs involving many genes, few genes, and no genes.
Hình này trình bày một số ví dụ về các biến số sao chép (CNV) độc nhất liên quan đến nhiều gen, ít gen và không có gen nào.
9
During clinical encounter, evaluating each of these CNVs will involve compiling evidence from different resources,
Trong quá trình khám lâm sàng, việc đánh giá từng biến số số lượng bản sao (CNV) này sẽ bao gồm việc tổng hợp bằng chứng từ các nguồn tài nguyên khác nhau.
10
then using standardized processes to classify each appropriately, followed by tailoring the clinical report for any CNVs that meet your lab's reporting criteria.
sau đó sử dụng các quy trình chuẩn hóa để phân loại từng trường hợp một cách phù hợp, tiếp theo là điều chỉnh báo cáo lâm sàng cho các biến thể số lượng bản sao (CNV) đáp ứng các tiêu chí báo cáo của phòng thí nghiệm.
11
Recurrent CNVs, which, shown at the bottom, involve the same genomic content,
Các biến đổi số lượng bản sao tái diễn, được trình bày ở phần dưới, liên quan đến cùng một nội dung bộ gen,
12
collectively account for close to 10 % of CNVs encountered in frontline genomic testing.
tổng cộng chiếm gần 10% số các biến thể số lượng bản sao (CNV) gặp phải trong xét nghiệm gen tuyến đầu.
13
Such CNVs have been shown to associate with variable clinical findings and exhibit reduced penetrance,
Những biến số sao chép (CNV) như vậy đã được chứng minh là có liên quan đến các biểu hiện lâm sàng khác nhau và thể hiện tính thấm giảm.
14
and thus also need to be classified and reported in a standardized way so their significance can be counseled appropriately.
và do đó cũng cần được phân loại và báo cáo theo một cách chuẩn hóa để mức độ quan trọng của chúng có thể được tư vấn một cách phù hợp.
15
Another challenge for CNV interpretation is evaluating information relating to genes,
Một thách thức khác đối với việc diễn giải CNV là đánh giá các thông tin liên quan đến gen.
16
as those that are disease associated may do so by mechanisms other than deletion or duplication or dosage sensitivity.
vì những biến thể liên quan đến bệnh có thể gây ra tác động thông qua các cơ chế khác ngoài sự mất đoạn, nhân đoạn hoặc sự nhạy cảm về liều lượng gen.
17
For any particular gene, a variety of variant types may be observed.
Đối với bất kỳ gen cụ thể nào, có thể quan sát được nhiều loại biến thể khác nhau.
18
Some variants may be disease -causing and others benign, or some variants may cause different clinical phenotypes depending on the gene.
Một số biến thể có thể gây bệnh trong khi những biến thể khác là lành tính, hoặc một số biến thể có thể gây ra các kiểu hình lâm sàng khác nhau tùy thuộc vào gen đó.
19
This figure illustrates the complexity of the potential mutational spectrum that may be observed for individual genes.
Hình này minh họa sự phức tạp của phổ đột biến tiềm năng có thể quan sát được ở các gen riêng lẻ.
20
At the top, a number of disease -associating sequence variants may be reported in the literature,
Ở mức độ cao nhất, một số biến thể trình tự liên quan đến bệnh có thể được báo cáo trong các tài liệu nghiên cứu.
21
only some of which are likely to cause a complete loss of function, similar to a full gene deletion,
chỉ một số ít trong số đó có khả năng gây mất hoàn toàn chức năng, tương tự như hiện tượng xóa toàn bộ gen.
22
and few, if any, will act similarly to a whole gene duplication.
và rất ít trường hợp, nếu có, sẽ hoạt động tương tự như sự nhân đôi toàn bộ gen.
23
Additionally, CNVs both encompassing entire genes, partially overlapping, or occurring within them can have differing effects,
Ngoài ra, các biến số số lượng bản sao (CNV) bao gồm toàn bộ gen, chồng lấn một phần hoặc xuất hiện bên trong gen có thể gây ra các tác động khác nhau,
24
and so gene level evaluation needs include compiling evidence from different resources,
và do đó, việc đánh giá ở cấp độ gen bao gồm việc tổng hợp bằng chứng từ các nguồn khác nhau,
25
including both cytogenomic and molecular resources, understanding of technical limitations and functional effects of variants occurring within genes,
bao gồm cả các nguồn tài nguyên tế bào gen và phân tử, sự hiểu biết về các hạn chế kỹ thuật và tác động chức năng của các biến thể xảy ra trong các gen,
26
as well as standardized classification processes.
cũng như các quy trình phân loại được tiêu chuẩn hóa.
27
In order to improve these processes, a collaborative working group of the American College of Medical Genetics
Để cải thiện các quy trình này, một nhóm làm việc hợp tác thuộc Trường Di truyền Y học Hoa Kỳ
28
and Genomics and ClinGen developed updated technical standards published in late 2019, which I'll be taking you through today.
và Genomics cùng ClinGen đã phát triển các tiêu chuẩn kỹ thuật cập nhật được công bố vào cuối năm 2019, mà hôm nay tôi sẽ hướng dẫn các bạn tìm hiểu.
29
For those of you familiar with genomic microarray testing,
Đối với những bạn đã quen thuộc với xét nghiệm microarray bộ gen,
30
this new set of standards was built using the original 2011 ACMG guideline as a foundation
bộ tiêu chuẩn mới này được xây dựng dựa trên nền tảng là hướng dẫn ban đầu của ACMG năm 2011.
31
and incorporates aspects of new frameworks developed analogously for sequence variant interpretation.
và tích hợp các khía cạnh của các khung làm việc mới được phát triển tương tự cho việc diễn giải biến trình trình tự.
32
Ultimately, these new guidelines aim to standardize classification and reporting practices across labs, technologies, and genetic specialties.
Về cơ bản, các hướng dẫn mới này nhằm mục đích tiêu chuẩn hóa các quy trình phân loại và báo cáo trên toàn bộ các phòng thí nghiệm, công nghệ và chuyên ngành di truyền học.
33
To review these updated CNV technical standards, from the workshop page, click on our working group site,
Để xem lại các tiêu chuẩn kỹ thuật CNV đã được cập nhật này, từ trang hội thảo, hãy nhấp vào trang web của nhóm làm việc của chúng tôi.
34
click on the technical standards, view citation, then view documents in PubMed Central,
nhấp vào các tiêu chuẩn kỹ thuật, xem trích dẫn, sau đó xem tài liệu trên PubMed Central,
35
where you can access the manuscript as a PDF or full text, as well as download all of the supplemental materials.
nơi bạn có thể truy cập bản thảo dưới dạng tệp PDF hoặc văn bản đầy đủ, đồng thời tải xuống tất cả các tài liệu bổ sung.
36
These include a very detailed user's guide, as well as example cases and reports.
Chúng bao gồm một hướng dẫn sử dụng rất chi tiết, cùng với các trường hợp ví dụ và báo cáo.
37
So next I'll provide an overview of the new features in these updated guidelines,
Tiếp theo, tôi sẽ trình bày tổng quan về các tính năng mới trong các hướng dẫn được cập nhật này.
38
the first of which was to officially adopt the five -tier variant classification system, which had been recommended for sequence variants since 2015.
trong đó biện pháp đầu tiên là chính thức áp dụng hệ thống phân loại biến thể năm cấp, vốn đã được khuyến nghị sử dụng cho các biến thể trình tự từ năm 2015.
39
It involved separating CNVs classified as likely pathogenic and likely benign out from a primary uncertain category.
Quá trình này bao gồm việc tách các biến số số lượng bản sao (CNV) được phân loại là có khả năng gây bệnh và có khả năng lành tính ra khỏi nhóm không chắc chắn ban đầu.
40
The committee recommends using these standard classification terms for all CNV types in order to avoid confusion for clinicians and families.
Ủy ban khuyến nghị sử dụng các thuật ngữ phân loại tiêu chuẩn này cho tất cả các loại CNV để tránh gây nhầm lẫn cho các bác sĩ lâm sàng và gia đình bệnh nhân.
41
If caveats exist, additional information can be provided in the report text to further explain the result.
Nếu có các lưu ý tồn tại, thông tin bổ sung có thể được cung cấp trong nội dung báo cáo để giải thích rõ hơn về kết quả.
42
Another major change was the development of a new numerical -based scoring system for CNVs, with separate scoring metrics developed for deletions and duplications.
Một thay đổi lớn khác là việc phát triển một hệ thống chấm điểm dựa trên số liệu mới cho các biến thể số lượng bản sao (CNV), với các chỉ số chấm điểm riêng biệt được xây dựng cho các trường hợp mất đoạn và lặp đoạn.
43
Key features of these new metrics include starting each CNV at a baseline of zero corresponding to uncertain or VUS,
Các đặc điểm chính của các chỉ số mới này bao gồm việc bắt đầu mỗi CNV từ một mức cơ sở bằng không tương ứng với trường hợp không chắc chắn hoặc VUS,
44
then requiring evidence to both up and downgrade CNV classifications.
sau đó yêu cầu có bằng chứng cho cả việc nâng cấp và hạ cấp các phân loại CNV.
45
Each piece of evidence is evaluated based on its categorical strength
Mỗi bằng chứng được đánh giá dựa trên mức độ mạnh của nó theo từng hạng mục.
46
and assigned a corresponding point score using categories intended to harmonize with those used for sequence variant interpretation.
và được gán một điểm số tương ứng bằng cách sử dụng các hạng mục được thiết kế để hài hòa với các hạng mục được sử dụng trong diễn giải biến thể trình tự.
47
Default values are provided for all evidence types,
Các giá trị mặc định được cung cấp cho tất cả các loại bằng chứng,
48
but ranges are included for many categories to provide flexibility based on evidence strength within a category.
nhưng các khoảng giá trị được đưa vào cho nhiều hạng mục để tạo sự linh hoạt dựa trên mức độ mạnh của bằng chứng trong từng hạng mục.
49
Each CNV metric has the same five key evidence types evaluated, which are separated into different sections and scored independently.
Mỗi chỉ số CNV đều được đánh giá theo cùng năm loại bằng chứng chính, được chia thành các phần khác nhau và cho điểm độc lập.
50
Section 1 involves assessing genomic content within the deleted
Phần 1 bao gồm việc đánh giá nội dung gen trong vùng bị xóa.
51
or duplicated interval to determine if protein coding or other gene regulatory elements are present.
hoặc khoảng lặp lại để xác định xem có các yếu tố mã hóa protein hay các yếu tố điều hòa gen khác hay không.
52
In Section 2, the user determines whether and to what extent the CNV overlaps any established, dosage -sensitive, or benign genes or regions,
Trong Mục 2, người dùng xác định xem CNV có trùng lặp với bất kỳ gen hoặc vùng nào đã được thiết lập, nhạy cảm với liều lượng hoặc lành tính hay không, và mức độ trùng lặp đó là bao nhiêu.
53
using resources including the ClinGen dosage sensitivity map which I'll be going over shortly.
sử dụng các nguồn tài nguyên bao gồm bản đồ độ nhạy liều của ClinGen, mà tôi sẽ trình bày ngay sau đây.
54
A few highlights from this section are rules for intragenic CNV evaluation and HI predictors for deletions.
Một số điểm nổi bật trong phần này là các quy tắc đánh giá biến đổi số lượng bản sao trong gen và các yếu tố dự báo mất cân bằng dị hợp tử đối với các đoạn mất gen.
55
section 3 involves a gene count within the cnv interval focusing on the total number of protein coding genes
phần 3 liên quan đến việc đếm số lượng gen trong khoảng CNV, tập trung vào tổng số gen mã hóa protein.
56
and there are rules for regions containing gene families different gene
và có các quy tắc dành cho các vùng chứa các họ gen, các gen khác nhau
57
count thresholds are also designated for deletions versus duplications section 4
ngưỡng đếm cũng được quy định riêng cho các trường hợp xóa so với các trường hợp nhân bản, mục 4
58
is the most labor intensive section of the metric as here the user must identify similar cnvs to
là phần tốn nhiều công sức nhất của chỉ số này vì ở đây người dùng phải xác định các biến thể số lượng gen (CNV) tương tự để
59
that under investigation and assign points for each reported case based on how specific the associated phenotype is,
đang được điều tra và gán điểm cho từng trường hợp được báo cáo dựa trên mức độ cụ thể của kiểu hình liên quan.
60
the inheritance pattern, and whether there is overlap with common variation or available case control data to evaluate.
kiểu di truyền, và liệu có sự chồng chéo với các biến thể phổ biến hay dữ liệu kiểm soát trường hợp hiện có để đánh giá hay không.
61
Finally, in Section 5, the user evaluates the associated phenotype and inheritance pattern for the CNV of the patient being studied.
Cuối cùng, trong Mục 5, người dùng sẽ đánh giá kiểu hình liên quan và mô hình di truyền của biến đổi số lượng bản sao (CNV) ở bệnh nhân đang được nghiên cứu.
62
To assist users in working through these new metrics, ClinGen has developed a free web -based CNV calculator tool
Để hỗ trợ người dùng làm việc với các chỉ số mới này, ClinGen đã phát triển một công cụ tính toán CNV miễn phí dựa trên nền tảng web.
63
that you may access from the ClinGen website and in the materials provided today.
mà bạn có thể truy cập từ trang web ClinGen và trong các tài liệu được cung cấp hôm nay.
64
From the main page, choose the appropriate scoring metric,
Từ trang chính, hãy chọn chỉ số đánh giá phù hợp.
65
evaluate gene content and whether established dosage -sensitive or benign regions are involved,
đánh giá hàm lượng gen và xác định xem có liên quan đến các vùng nhạy cảm với liều lượng hoặc lành tính đã được xác lập hay không
66
checking to ensure the correct points category applies based on extent of CMV overlap,
kiểm tra để đảm bảo hạng điểm được áp dụng đúng dựa trên mức độ chồng chéo của CMV,
67
then evaluate protein coding gene count within the interval,
sau đó đánh giá số lượng gen mã hóa protein trong khoảng đó,
68
followed by the detailed evidence evaluation assigning points for each reported proband from the literature using information including phenotype and inheritance patterns.
tiếp theo là phần đánh giá bằng chứng chi tiết, trong đó chấm điểm cho từng trường hợp bệnh nhân đầu tiên được báo cáo trong các tài liệu tham khảo dựa trên các thông tin bao gồm kiểu hình và phương thức di truyền.
69
In section 5, use the same rules for the patient being studied.
Trong mục 5, áp dụng các quy tắc tương tự cho bệnh nhân đang được nghiên cứu.
70
The calculator will automatically assign a five -tier classification based on the total points scored.
Công cụ tính toán sẽ tự động gán phân loại theo năm cấp độ dựa trên tổng điểm đạt được.
71
Scores for each evidence category are summed to a total value and assigned a corresponding classification.
72
Pathogenic and benign are reached when beyond the plus or minus 0 .99 threshold.
73
Likely pathogenic and likely benign are in a narrower range of plus or minus 0 .9 to 0 .98,
74
while the VUS category is the broadest range from negative 0 .89 to 0 .89.
75
The total point values were developed to correspond to confidence levels that a particular CNV is disease -causing or benign,
76
similar to confidence measures suggested in the 2015 sequence variant interpretation guidelines,
77
indicating pathogenic and benign should have a 99 % level of confidence of this classification,
78
while likely pathogenic and likely benign should have at least a 90 % level of confidence of this classification.
79
So now that you've learned the basics, let's go through an example case.
80
Case 1 is a newborn male with poor feeding who is small for his gestational age.
81
A genomic microarray was performed and identified an 882 kb deletion within chromosome 20p12 .2.
82
Parental testing showed this deletion was de novo.
83
Let's Let's take this deletion through the copy number loss metric.
84
In the first step of the metric, we examine whether the deletion contains or does not contain protein coding or other functionally important elements.
85
You can do this using annotations built into your software or using your favorite genome browser.
86
Just remember to double check your input format and match the correct genome build.
87
Here, I plug these coordinates into the UCSC genome browser and turn on the NCBI RefSeq genes track,
88
which is showing about 9 genes in this region, some of which have multiple transcript isoforms.
89
Of these genes, those that are protein coding are indicated with the NM underscore at the beginning of their transcript ID.
90
We can see that five of these genes are protein coding,
91
so we assign zero points to Section 1A and continue through the metric.
92
If conversion of your query sequence to another genome build is needed, you can use tools such as the View
93
and Other Genomes tool in UCSC to take coordinates from the current assembly and convert them into another, such as HG38.
94
This can be used when sequence builds vary between platforms and resources available to investigate CNVs.
95
Here, I converted an HG19 sequence to an HG38 in order to evaluate this CNV in the Decipher database.
96
In Decipher, However, users can also find information, such as gene count, and how many genes are protein coding.
97
In Section 2 of the CNV Interpretation Metrics,
98
we must evaluate whether this multi -gene -encompassing deletion completely overlaps an established dosage -sensitive or benign gene or region,
99
which would move scoring for this deletion into a pathogenic or benign category, respectively.
100
In order to do this, we're going to first look at the ClinGen dosage sensitivity map, which is stated in the guidelines,
101
specifically annotates and scores genes and genomic regions in relationship to dosage sensitivity, and should be used to interrogate most CNVs.
102
The dosage map is curated by the ClinGen dosage sensitivity working group.
103
In this working group, we aim to address this basic question,
104
does loss or gain of a copy of a particular gene or genomic region result in a clinical phenotype?
105
Similar to clinical C and B scoring, the ratings assigned for dosage sensitivity correspond to strengths of evidence.
106
A 3 -score is the highest level of evidence, corresponding to sufficient evidence for pathogenicity.
107
A 2 -score indicates there is some evidence for dosage sensitivity that is emerging.
108
1 indicates little evidence and information is limited at this time.
109
A 0 -score indicates that either no evidence exists or that evidence available is insufficient.
110
And finally, the dosage sensitivity unlikely category indicates genes and regions for which there is evidence refuting dosage sensitivity.
111
We also have a ranking for genes with autosomal recessive inheritance patterns.
112
The dosage sensitivity curation process started back in 2011 as an effort of the ISCA, or International Standards for Sciogenomic Arrays Consortium.
113
Since then, the group has undergone a number of changes, including to their name.
114
Their curation processes have also evolved.
115
For the past few years, FOCUS subgroups have been working to curate neurodevelopmental genes,
116
recurrent CNVs in other genomic regions, and hereditary cancer genes.
117
You can find more information about these subgroups' work on the Dosed Sensitivity Curation Group's website.
118
The dosage map is curated by the ClinGen Dosed Sensitivity Working Group.
119
You can visit our group page on the ClinGen site to
120
learn more about our curation activities as well as to browse currently available curations.
121
These curations include over 1400 genes in 72 regions scored for dosage sensitivity.
122
You can review information on individual genes as well as genomic regions.
123
And you can also input your own genomic coordinates from a CNV under investigation to evaluate our curated genomic content.
124
But because this is a very recently updated feature, we're going to evaluate the CNV in case 1 using our legacy dosage map website,
125
which now provides a link over to the updated site in ClinGen.
126
On the main page, you can input either individual genes or genomic coordinates for CNV regions.
127
Here, let's input the genomic coordinates for our deletion, double -checking the correct genome build is used.
128
This takes you to a result page with tabs showing genes or regions that overlap our CNV.
129
Here, two genes in the deleted region have been curated.
130
One has a three score, the other is conferring recessive disease risk.
131
On the right, you can click the link starting with ISCA to go to this genes page.
132
The gene page includes curation status, date this gene was last evaluated, links out to other gene and disease resources,
133
and the curated haploinsufficiency and triplo sensitivity scores with corresponding evidence summarized in the bottom tabs.
134
Let's take a closer look at the information available for this gene.
135
In the haploinsufficiency tab, you can see evidence relating to deletion and loss of function involving the gene JAG1.
136
A three score is the highest level of evidence that deletion of this gene is disease -causing associated with Allergeal Syndrome.
137
Historically, three patient reports were considered to provide sufficient evidence for dosage sensitivity,
138
and so the current layout allows up to three references with links out to PubMed to be summarized here.
139
Though this section is expanding with the updated website.
140
At the bottom is a summary comment which typically includes information on the associated phenotype,
141
mutational spectrum, genotype -phenotype associations, and inheritance, penetrance, and case control data,
142
though not all three scored genes will contain this level of detail, particularly if the gene is already well known.
143
This same information can be viewed on the new website in a slightly different format,
144
with additional gene level information displayed at the top of the page.
145
And so coming back to the classification metric,
146
in section 2a we have identified an established haploid -sufficient gene that is fully contained by our patient's deletion.
147
Therefore, this deletion will receive the max score of 1 in the metric.
148
If you're following along using the calculator, this is what you should see.
149
According to the metrics, in general, if a CNV reaches a 1
150
or negative 1 score due to complete overlap with an established dosage -sensitive or benign gene or region,
151
users of these metrics may not need to proceed further.
152
And so with overlap with an established haplois -efficient gene, JAG1, our patient's deletion can be classified as pathogenic.
153
However, it is important to point out that although we have a clinical classification, evaluating through the remainder of the metric may still be helpful
154
to evaluate the potential phenotypic contribution of additional genes in the interval for genotype -phenotype correlation.
155
In this study, the authors showed an association between deletion size and additional phenotypes seen in patients with Allergeal Syndrome,
156
where deletions involving sequence outside of the black dotted lines were associated with additional phenotypes.
157
Though our patient's deletion for case one, shown in red, is smaller than this interval,
158
this type of information can still be useful to evaluate and note in the clinical report.
159
So next we're going to return to the CMV Interpretation Guidelines Reporting Recommendations.
160
Before we do so, I wanted to point out that on the Dosed Sensitivity Map website,
161
we do have a list of useful files that can be downloaded from our FTP site.
162
Here you can download several files containing lists of curated genes
163
and regions which have been formatted for use in genome browsers as well as visualization software.
164
Many of these files are updated daily.
165
One track I'd like to highlight is the recurrent CNVs track shown here, displayed in the UCSC genome browser, showing the proximal 22q region.
166
This region has a complex genomic architecture with an array of segmental duplications shown with the black bars
167
that mediate recurrent deletions and duplications involving the orange regions,
168
such as the common DeGeorge syndrome deletion involving the A to D segmental duplication regions.
169
This track can be useful during genomic analysis to delineate these regions and find the appropriate literature to cite and evaluate,
170
especially when dealing with some of the more rare rearrangements involving the central and distal regions.
171
We also include links to the evidence curations for these regions on the dosage map site.
172
Alongside CNV classification changes, another major change to the updated clinical CNV technical standards was to uncouple variant classification from clinical significance.
173
This is because these are two different concepts.
174
For CNV classification, we are asking whether there is enough evidence that the CNV under investigation causes disease.
175
In determining clinical significance, however, we're asking whether the CNV is responsible for the phenotype of the patient being tested.
176
For example, consider how you would classify and interpret the clinical significance for the following scenarios.
177
First, a deletion of the recurrent 17p12 region containing the PMTP22 gene,
178
which is responsible for a later onset motor and sensory neuropathy, called HMPP, observed in a newborn,
179
referred for multiple congenital anomalies or an adult with foot drop.
180
Next, consider how you would classify
181
and interpret a deletion involving a gene on the X chromosome
182
that causes an X -linked recessive cutaneous disorder in males
183
that is observed in a 10 -year -old female referred for dysmorphism and severe intellectual disability and developmental delay.
184
In both scenarios, the classification of the variant should remain the same.
185
The evidence supporting these classifications at the same point in time is the same.
186
Therefore, the variant should receive the same classification regardless of the context in which it was observed.
187
In each scenario, the clinical significance of the variant could be different.
188
In the first scenario, the variant could represent an incidental finding in one patient but explain the indication for testing in another.
189
In the second scenario, the variant could be disease causing in a hemizygous male but represent a carrier state in a heterozygous female.
190
Clearly labeled sections on a report delineating findings related to the reason for referral,
191
findings that may be incidental and findings that may represent carrier status could be utilized to clarify these situations.
192
In the supplemental materials provided with updated technical standards,
193
we provide several example reports that illustrate how to communicate classification and interpretation for different scenarios.
194
This example report describes a pathogenic CNV.
195
Here, a deletion associated with progressive hearing loss identified in the workup for a child with developmental delay in autism. In this example,
196
the report clearly states at the beginning
197
that this test did not identify any variants that can explain the patient's reported clinical features,
198
then follows to describe the pathogenic finding and its interpretation with respect to the clinical findings provided.
199
Lower in the report are distinct CNV classification
200
and relevance category fields to make this information clear to both the patient's family and clinician.
201
The new technical standards included updates on the interpretation of secondary and incidental findings.
202
During genomic testing, a CNV may be identified that involves a dosage -sensitive gene unrelated to the patient patient's reason for referral.
203
Some examples include a large deletion causing syndromic features in a child that also includes a cancer risk gene,
204
in this case BRCA1 in 17q,
205
and a focal BRCA1 gene deletion identified in a fetal specimen referred for ultrasound anomalies.
206
In both cases it would be important to highlight these findings
207
as secondary in the patient's report for future medical management and possibly for familial counseling if inherited.
208
The committee recommends reporting such CNVs if the mechanism of disease is consistent with haploinsufficiency or triplosensitivity.
209
But be sure to consider the mechanism for pathogenicity as not all genes
210
that have been annotated as associated with secondary or incidental findings cause disease due to dosage sensitivity.
211
The ClinGen dosage sensitivity working group has a curated list of these genes
212
that are targeted on the ACMG secondary findings list for sequence variants, which can be accessed from our webpage.
213
The last change I'll discuss was also new compared to the 2011 guidance, which focused exclusively on postnatal CNV interpretation.
214
In the update, the committee recommended to apply the classification metrics and evaluation process in the same manner for constitutional CNVs, regardless of context.
215
Laboratories offering prenatal CNV testing are still allowed to set higher reporting thresholds if warranted, but should clearly state what those are.
216
For example, only reporting pathogenic and likely pathic variants or only reporting VUS larger than a specific size threshold.
217
So before moving on to our last case I
218
wanted to highlight the CNV technical standards web series that's linked up at the top of this slide
219
and also present in the materials that were provided to you all today.
220
This web series was recorded this time last year actually
221
over a nine -week period and covered a lot of the materials
222
that I didn't have time to get into detail about today,
223
including an overview on the technical standards that was provided by Erin Riggs,
224
my colleague who's on the webinar with me today, a webinar devoted to the use of the ClinGen Dosed Sensitivity Map.
225
We also covered how to score case -level data, considerations for evaluating intragenic CNVs,
226
understanding case control data, using resources for population CNVs, both NOMAD
227
and the database base of genomic variants more information on how
228
to uncouple the variant classification from the clinical significance in the report
229
and then we also did a Q &A session finally
230
this past November several of us in the United States recorded our own experiences implementing the new guidelines
231
which are available at the same web address linked above
232
so let's look at another case case 2 is a
233
three -year -old male referred for genomic microarray testing for developmental delay a deletion in chromosome 2q was identified
234
and the inheritance is unknown
235
if you want to follow along you can use the CNV loss metric as this deletion is indicated above.
236
Starting again in section 1, a search of the deleted region here shown with the red
237
bar shows a number of protein coding genes reside in this region.
238
So section 1a would apply.
239
Again in section 2 you need to determine whether this deletion
240
or any genes within it are known to be dosage sensitive or benign.
241
By plugging this region into the ClinGen dosage sensitivity map website, you can see that after sorting by haploinsufficiency score,
242
there are no known HI genes in this region.
243
We can move down to section 2H as there's no haploinsufficient genes in the region.
244
Here, users are prompted to evaluate whether any genes in the region are predicted to be haploinsufficient.
245
In order to assign points here,
246
at least one gene within the deleted region must have both a high PLI score and a low HI index.
247
To evaluate, you can query the region in the Decipher database and sort by these scores.
248
Please keep in mind that the PLI scores are calculated in the NOMAD database.
249
For this deletion, there are only two genes with a high PLI score, but they do not also have a low HI index,
250
and so no points can be assigned in Section 2H.
251
In Section 3, users should evaluate the number of protein -coding genes in the region.
252
Here, I used the DecipherSearch tool to do this count by limiting my review to only protein -coding genes.
253
Of the 23 genes in this deletion, 20 are protein -coding.
254
So according to Section 3, the gene count is not high enough to score this deletion towards pathogenicity.
255
So zero points is assigned in Section 3.
256
Please note that since I made these slides,
257
the Decipher database has been updated to exclusively display in HG38.
258
So you'll have to follow the tutorial I provided earlier in order to convert your genomic coordinates to use Decipher today.
259
Next, in section 4, we will need to do a detailed evaluation of this deletion using published literature,
260
databases, and internal data, and looking for information including whether the deletion is de novo or inherited in the literature,
261
whether it's segregating with inherited with clinical phenotypes,
262
if associated clinical phenotypes are specific or nonspecific,
263
and also whether deletions of this region are common in the general population or commonly inherited from relatives who are unaffected.
264
But before we move on, let's go back to our dosage map search.
265
For this deletion, there's actually a region curation that's been completed.
266
So let's take a look at the information by clicking on the ISCA ID on the right.
267
From here, you can see that this curation is complete, that it was updated in February of last year, and that the HI score is 1.
268
Under the haplow insufficiency tab for this region, you can see the information that has been curated to arrive at a one score for haploid sufficiency.
269
This information includes in the evidence section a literature summary which may include up to three references.
270
In the comments section an explanation for the dosage score.
271
For some entries a description of the genomic region may also be provided.
272
An additional relevant literature such as case control data may also be included.
273
The description section is used to provide additional information about the CNV.
274
Here you can learn that this deletion is caused by recombination involving low copy repeats
275
or seg dupes flanking this region in chromosome 2Q11 .2 and
276
that genes within this region may be used to distinguish it from others nearby
277
but are not necessarily the critical genes within this region.
278
Coming back to this region in UCSC,
279
we can now load up the recurrent CNVs track and observe where the unique sequence flanked by segmental duplication sequence resides.
280
note that the breakpoints called may not perfectly align with the annotated region
281
which generally corresponds to the innermost unique coordinates of the LCR
282
blocks be sure to inspect the actual data for CNV calling in these regions to ensure
283
you are dealing with the typical recurrent CNV.
284
So, are we done yet?
285
Based on a haploinsufficiency score of 1,
286
the potential clinical classification for this deletion per the dosage sensitivity rankings is uncertain.
287
However, as noted in the guidelines, for some CNVs, particularly those with incomplete penetrance or variable expressivity,
288
additional evaluation may be necessary, and caution is recommended before interpreting a CNV based on this information alone.
289
So let's take a look at the literature.
290
After confirming no new literature exists,
291
we can summarize the two studies that have been reported with the phenotypic association for deletions of this region, which were summarized in the ClinGen review.
292
Between these two studies, five unrelated cases were identified identified.
293
The phenotyping common across reported patients included speech delay,
294
ADHD, dysmorphic features, and other variable features, which are generally nonspecific.
295
And the inheritance patterns across these cases varied when known.
296
In most cases, the deletion was inherited.
297
Only one de novo case was reported.
298
If we were to use this information to score these deletions in Section 4 of the metric,
299
only one case would be counted in Section 4C for de novo evidence associated with a nonspecific phenotype,
300
which would be given a default score of 0 .1.
301
For the inherited cases, parental phenotype information was limited.
302
Only the deletion of Subject 1 was noted to have been inherited from a father who had trouble in school.
303
In order to score cases with parental inheritance in Sections 4F through H, at least three segregations must be established within a family,
304
so we cannot count the deletion of Subject 1 in the metric.
305
In the other cases, inheritance was maternal with no phenotypic information for subject 3,
306
presumed based on two affected siblings but without further information for subjects 4 and 5,
307
or for the case from 2009, the inheritance was unknown.
308
According to the metric, only cases associated with the highly specific phenotype can be counted if the inheritance is unknown.
309
Therefore, these additional cases would not be scored in section 4e.
310
So to summarize, the 2Q11 .2 deletion has been reported in five cases in association with relatively nonspecific and variable clinical phenotypes.
311
One case so far has been found to be de novo, giving this evidence 0 .1 points.
312
Moving on to section 4L through O,
313
let's take a look at the case control and population evidence for this deletion. For recurrent CNVs,
314
one of the most comprehensive studies published by Koh et al
315
in 2014 compared the frequencies of these cnvs in large clinical
316
and control populations in this study the 2q11 .2 deletion was observed in six cases and zero controls
317
which gives a nominally significant p -value but low likelihood ratio that has wide confidence interval bounds.
318
In another study of recurrent CNV frequency in a schizophrenia population, this deletion was observed in six cases versus one control,
319
which gives both a high p -value and an odds ratio with wide confidence interval bounds.
320
According to the CNV interpretation guidelines,
321
CNVs counted in this category will be observed at a significantly higher frequency in cases versus controls, with a p -value less than 0 .05,
322
and with a strong effect size, an odds ratio or likelihood ratio greater than 5,
323
with a relatively narrow associated 95 % confidence interval, whose lower bound must be greater than 1.
324
The statistical values for this region do not appear to satisfy these criteria.
325
Coming back to the metric, for a deletion with a nonspecific phenotype, a maximum 0 .3 points per study could be assigned.
326
But given the nominal significance estimates, we want to utilize the range of scores to downgrade the value of each of these studies.
327
Here, I gave each study 0 .1 points for a total of 0 .2.
328
Finally, in section 5 of the metric, we could consider the inheritance pattern for the deletion in our case, but here it is unknown,
329
so no points could be assigned.
330
Here we should note, as is stated in the guidelines, that special considerations may occur, particularly for regions like recurrent C and Vs,
331
which may show incomplete penetrance and variable expressivity.
332
For example, in some cases, inheritance for a variant that is known to exhibit reduced penetrance may not be appropriate to score in Section 5.
333
For this reason, along with other special considerations,
334
the use of these metrics for classification of recurrent CNVs should be performed with caution,
335
as a standardized classification system for these types of CNVs is still under development.
336
However, coming back to the 2Q11 .2 deletion,
337
with limited evidence overall, the classification of this variant was calculated as VUS.
338
This evidence corresponds to the one score provided in the Region Curation article on the Dosed Sensitivity Map website.
339
Our goal in the Recurrent CNV subgroup is to continue to
340
update Recurrent CNV curations using a scoring system analogous to the clinical CNV interpretation metric.
341
We encourage users of the dosage map to contact us with feedback regarding specific gene
342
or region reviews using the report information link on the gene and region page, or submit general questions, suggestions for gene or region reviews,
343
and new evidence we should incorporate into our curations.
344
I'd like to close by thanking my colleagues in the ACMG ClinGen CMV Interpretation Guidelines Committee,
345
as well as the many wonderful members of our dosage sensitivity curation team.
346
Please feel free to ask me questions or submit them in the chat.
Tải Ứng Dụng
Mọi thứ bạn cần để nói trôi chảy
Chấm điểm AIChấm từng câu nói
Luyện IPAThành thạo mọi âm
Từ vựngMở rộng vốn từ
Game Từ vựngHọc qua chơi
Cùng kênh
FOR YOU
Video gợi ý
C11
196 câu
CNV analysis with Daniel Howrigan
Daily ConversationUniversity Students
C14
48 câu
Presentation of the EDQM activities in the field of Reference Substances
Daily ConversationUniversity Students
C11
8 câu
Clinical Cuts - Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
Daily ConversationUniversity Students
C11
214 câu
2026 ESC Guidelines for the Management of Cardiovascular Disease and Chronic Kidney Disease
Daily ConversationUniversity Students
C11
119 câu
Claude Code Is Wasting Tokens... Microsoft Built a Fix
Daily ConversationUniversity StudentsWorking Adults
C11
653 câu
How We Incorporate Patient Priorities Care into Our Clinical Pharmacy Practices
Daily ConversationUniversity StudentsWorking Adults
C12
57 câu
Cambridge 10 Test 4 Section 4 Listening
Daily ConversationUniversity Students
C11
406 câu
Scoliosis: How to medically classify scoliosis (the Lenke System for AIS)
Daily ConversationUniversity Students
C130 câu
Evaluation of Obesity Studies | Dr. Wendy Bennett
Daily ConversationUniversity Students
C11
51 câu
Understanding Cervical Ectropion / Cervical Erosion
Daily ConversationUniversity Students
C1192 câu
Other Corneal Disorders - CRASH! Medical Review Series
Daily ConversationUniversity Students
Từ vựng và ghi chú luyện nói cho bài học này
Bài luyện nói này dựa trên video “Presentation - Copy Number Variant Interpretation/Dosage Sensitivity Curation”. Những từ được nhắc lại nhiều nhất trong bài: gene, cnv, deletion, region, section. Video này có 346 câu và 5089 từ để luyện shadowing. Phần lời nói dài 42:06. Người nói giữ tốc độ đều, khoảng 121 từ mỗi phút, vừa sức để nói đuổi theo. Chỉ 72% số từ nằm trong 3.000 từ tiếng Anh thông dụng nhất, nên từ vựng khá khó.
Từ vựng quan trọng trong video
15 từ đáng học trong video, kèm phiên âm và nghĩa:
| Từ | Phiên âm | Nghĩa |
|---|---|---|
| gene danh từ | /d͡ʒiːn/ | gen, di tố |
| classification danh từ | /ˌklæsɪfɪˈkeɪʃən/ | sự phân loại |
| metric tính từ | /ˈmɛt.ɹɪk/ | mét |
| variant danh từ | /ˈvæɹi.ənt/ | phương án, biến thể |
| sequence danh từ | /ˈsiː.kwəns/ | dãy |
| observe động từ | /əbˈzɜːv/ | quan sát |
| interval danh từ | /ˈɪntɚvəl/ | khoảng thời gian |
| significance danh từ | /sɪɡˈnɪfɪkəns/ | ý nghĩa |
| coordinate động từ | /koʊˈɔɹ.dəˌneɪt/ | điều phối, hợp tác |
| genome danh từ | /ˈd͡ʒiː.noʊm/ | bộ gen |
| overlap động từ | /ˌəʊvəˈlæp/ | chồng chéo |
| inherit động từ | /ɪnˈhɛɹɪt/ | thừa kế |
| sensitive tính từ | /ˈsɛn.sɪt.ɪv/ | nhạy cảm |
| scenario danh từ | /sɪˈnɛəɹioʊ/ | trường hợp, kịch bản |
| database danh từ | /ˈdeɪtəˌbeɪs/ | cơ sở dữ liệu, CSDL |
Ngữ pháp trong video
Những cấu trúc người nói dùng nhiều nhất, kèm đúng cụm từ trong video:
| Cấu trúc | Trong video |
|---|---|
| Thì hiện tại hoàn thành have/has + quá khứ phân từ — việc đã xảy ra nhưng còn liên quan đến hiện tại | have been shown · has developed · you've learned |
| Câu bị động be + quá khứ phân từ — nhấn vào việc xảy ra, không phải người làm | will be covered · have been shown · be classified |
| Mệnh đề quan hệ who / which + mệnh đề — thêm thông tin về người hoặc vật | evaluated, which are · map, which is · regions which have |
Phát âm cần chú ý
Người nói dùng 17 dạng rút gọn, ví dụ I'll, we're, I'd. Hãy nói theo dạng ngắn đúng như bạn nghe.
- Âm “th”: threshold /ˈθɹɛʃ(h)oʊld/, pathogenic /pæθəˈd͡ʒɛnɪk/, pathogenicity /ˌpæθəd͡ʒəˈnɪsɪti/
- Âm “sh” và “zh”: classification /ˌklæsɪfɪˈkeɪʃən/, interpretation /ɪnˌtɜːpɹəˈteɪʃən/, evaluation /ɪˌvæljuˈeɪʃn̩/, ratio /ˈɹeɪ.ʃoʊ/, threshold /ˈθɹɛʃ(h)oʊld/
- Từ dài — đặt trọng âm cho đúng: classification /ˌklæsɪfɪˈkeɪʃən/, sensitivity /ˌsɛn.səˈtɪv.ə.ti/, interpretation /ɪnˌtɜːpɹəˈteɪʃən/, inheritance /ɪnˈhɛɹɪtəns/, significance /sɪɡˈnɪfɪkəns/
Những âm người Việt thường gặp khó:
- Cụm phụ âm cuối — đọc đủ từng âm, đừng nuốt âm cuối: variant /ˈvæɹi.ənt/, involve /ɪnˈvɑlv/, inheritance /ɪnˈhɛɹɪtəns/, sequence /ˈsiː.kwəns/, correspond /ˌkoɹəˈspɑnd/
- Âm /tʃ/, /dʒ/ và /ʒ/ — tiếng Việt không có, đừng đọc thành “ch” hay “gi”: gene /d͡ʒiːn/, dosage /ˈdəʊsɪd͡ʒ/, genome /ˈd͡ʒiː.noʊm/, encourage /ɪnˈkʌɹ.ɪd͡ʒ/, architecture /ˈɑː.kɪˌtɛk.t͡ʃə/
- Âm /æ/ — mở miệng rộng hơn âm “e”: classification /ˌklæsɪfɪˈkeɪʃən/, variant /ˈvæɹi.ənt/, overlap /ˌəʊvəˈlæp/, evaluation /ɪˌvæljuˈeɪʃn̩/, variable [ˈvæɹ.i.ə.bl̩]
Cách luyện với video này
- Nghe hết video một lần, chưa cần nói, và ghi lại những từ bạn chưa biết.
- Nói đuổi từng câu ở tốc độ bình thường, lặp lại mỗi câu đến khi nhịp của bạn khớp với người nói.
- Ghi âm giọng mình rồi so với bản gốc, chú ý các từ như gene, classification, metric.
Phương Pháp Shadowing Là Gì?
Shadowing là kỹ thuật học ngôn ngữ có cơ sở khoa học, ban đầu được phát triển cho chương trình đào tạo phiên dịch viên chuyên nghiệp và được phổ biến rộng rãi bởi nhà đa ngôn ngữ học Dr. Alexander Arguelles. Nguyên lý cốt lõi đơn giản nhưng cực kỳ hiệu quả: bạn nghe tiếng Anh của người bản xứ và lặp lại to ngay lập tức — như một "cái bóng" (shadow) đuổi theo người nói với độ trễ chỉ 1–2 giây. Khác với luyện ngữ pháp hay học từ vựng bị động, Shadowing buộc não bộ và cơ miệng phải đồng thời xử lý và tái tạo ngôn ngữ thực tế. Các nghiên cứu khoa học xác nhận phương pháp này cải thiện đáng kể phát âm, ngữ điệu, nhịp điệu, nối âm, kỹ năng nghe và độ lưu loát khi nói — đặc biệt hiệu quả cho người luyện IELTS Speaking và muốn giao tiếp tiếng Anh tự nhiên như người bản ngữ.